Wczesny dostęp to dłuższe życie

W lutym 2017 r. Komisja Europejska (KE) zatwierdziła pierwszy zaliczany do immunoterapii lek dla chorych z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca do stosowania już w pierwszej linii leczenia. Działanie leku o nazwie pembrolizumab polega niejako na demaskowaniu komórek nowotworowych przed układem odporności, który może dzięki temu skutecznie je zwalczać. Efekty tej terapii znacznie przewyższają wyniki uzyskiwane dotychczas z użyciem chemioterapii.

ZDEMASKOWAĆ RAKA

Naukowcy od dawna poszukiwali sposobu, by pobudzić ludzki układ immunologiczny do skutecznej walki z nowotworami złośliwymi. Tropienie i niszczenie komórek organizmu zmienionych nowotworowo jest w końcu jego naturalnym zadaniem. Problem w tym, że nowotwory potrafią świetnie maskować się przed komórkami odporności. Dlatego nie zawsze są przez nie rozpoznawane jako niebezpieczne. Badania nad różnymi metodami immunoterapii, w tym szczepionkami i lekami, długo nie przynosiły spektakularnych efektów. Zwrot nastąpił w połowie 2010 r., kiedy to na kongresie Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w Chicago zaprezentowano wyniki III fazy badania klinicznego nad lekiem o nazwie ipilimumab (jednocześnie opublikowano je w piśmie „New England Journal of Medicine”). Jest to przeciwciało, które blokuje białko (antygen) CTLA-4 na powierzchni komórek odporności o nazwie limfocyty T. Przez to pobudza je do niszczenia nowotworu. Przełomowe wyniki badania z 2010 r. dotyczyły jednego z najgroźniejszych nowotworów złośliwych – zaawansowanego czerniaka przerzutami, na którego nie działały inne metody terapii. Cierpiący na niego pacjenci mieli przed sobą średnio sześć– osiem miesięcy życia. Okazało się, że dzięki zastosowaniu nowego leku liczba pacjentów, którzy przeżywali rok, wzrosła blisko dwukrotnie – z 25 proc. do 46 proc. – w porównaniu z grupą kontrolną. Podwoiła się też liczba chorych żyjących dwa lata – z 12 proc. do 24 proc. Od tamtej pory nastąpił boom badań nad immunoterapią – najpierw w leczeniu chorych na czerniaka, a następnie na inne nowotwory złośliwe. Pojawiły się nowe leki jeszcze skuteczniej pobudzające układ odpornościowy do zwalczania komórek nowotworowych, a zarazem znacznie mniej toksyczne. Działają one na inne niż CTLA-4 tzw. punkty kontroli odpowiedzi immunologicznej. Dwa z nich – niwolumab i pembrolizumab – są przeciwciałami, które łączą się z receptorami PD-1 na komórkach nowotworowych. Obecność tych cząsteczek sprawia, że układ immunologiczny człowieka nie rozpoznaje komórek nowotworu jako niebezpieczne ani ich nie atakuje. Połączenie nowego leku z PD-1 niejako demaskuje nowotwór przed limfocytami T, które zaczynają dostrzegać w nim wroga i go niszczyć. W badaniach klinicznych nad lekami z tej grupy aż 70–80 proc. pacjentów przeżywało rok, a średnia przeżycia wynosiła dwa lata. – Leki bardziej precyzyjnie działają na komórki układu odpornościowego, i to u większej liczby chorych – zarówno tych, którzy byli wcześniej leczeni, jak i tych, którzy nie przeszli żadnej terapii – mówi „Do Rzeczy” prof. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków w Centrum Onkologii-Instytutu im. Marii Skłodowskiej- Curie w Warszawie. Spośród chorych, którym od razu po stwierdzeniu przerzutów niemożliwych do zoperowania podano pembrolizumab, dwa lata przeżywało 60 proc. – Jest to niebywały postęp, jeśli weźmiemy pod uwagę, że dzięki wcześniejszym terapiom dwa lata przeżywało ok. 20 proc. Pacjentów – zaznacza prof. Rutkowski. W porównaniu z ipilimumabem lek zmniejszał ryzyko zgonu o 30 proc.

SUKCES W CZERNIAKU

Ze względu na tak korzystne wyniki terapii badanie kliniczne (KEYNOTE-006), w którym porównywano pembrolizumab z ipilimumabem, zostało zakończone przed terminem. Decyzja w tej sprawie zapadła w drugiej połowie marca 2015 r. A już w lipcu lek został zatwierdzony w krajach Unii Europejskiej do leczenia pacjentów z zaawansowanym nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem, którzy nie byli jeszcze leczeni lub nie odpowiedzieli na wcześniejszą terapię. Rejestracja odbyła się na podstawie wyników badań klinicznych, w których udział wzięło ponad 1,5 tys. pacjentów. W Polsce kilkudziesięciu chorych na zaawansowanego czerniaka mogło skorzystać z szansy, jaką daje leczenie pembrolizumabem jeszcze przed jego centralną rejestracją w UE. Było to możliwe w ramach eksperymentu medycznego o charakterze leczniczym, na który odpowiednie zgody wydał minister zdrowia. Opakowania leku na potrzeby tego programu zostały dostarczone przez producenta. Wzięło w nim udział 54 pacjentów w wieku od 18 do 77 lat chorych na zaawansowanego czerniaka, z czego tylko u dwóch nowotwór był zlokalizowany w gałce ocznej, a u pozostałych dotyczył skóry. Większość z nich została wcześniej poddana co najmniej dwóm metodom terapii, ale stwierdzono postęp choroby. Wyniki tego eksperymentu zostały opublikowane w 2016 r. w piśmie „Onkologia w Praktyce Klinicznej”. – U połowy chorych terapia pembrolizumabem przyniosła korzyść kliniczną – podkreśla prof. Rutkowski. U jednego pacjenta stwierdzono całkowite cofnięcie się nowotworu (remisja), u siedmiu doszło do częściowej remisji, a u 19 do stabilizacji choroby. Odsetek pacjentów żyjących rok wyliczono na blisko 50 proc., ale część z nich żyje do dziś. – Przy wcześniejszych terapiach nie było to możliwe do osiągnięcia – zaznacza onkolog. Nieznacznie krótsze przeżycia stwierdzono w grupie pacjentów, których wcześniej poddano co najmniej trzem innym metodom leczenia. – Dlatego obecnie panuje zgoda, że większość chorych z przerzutowym czerniakiem, którzy mogą być poddani terapii, powinna zaczynać leczenie właśnie od przeciwciał anty-PD-1, czyli m.in. pembrolizumabu. Tylko takie postępowanie daje najlepsze wyniki – podkreśla prof. Rutkowski.

W Polsce pacjenci z zaawansowanym czerniakiem skóry lub błon śluzowych od 1 lipca 2016 r. mają dostęp do leków z tej grupy – zarówno w pierwszej, jak i w drugiej linii terapii – w ramach programu lekowego.

NASTĘPNY W KOLEJCE

Potencjał immunoterapii tak zaskoczył onkologów, że szybko zaczęto ją testować również w leczeniu innych zaawansowanych nowotworów. Aż trudno uwierzyć, że np. pembrolizumab jest obecnie oceniany w ponad 500 badaniach klinicznych w przypadku różnych rodzajów nowotworów. W zasadzie równolegle z badaniami klinicznymi dotyczącymi czerniaka prowadzono intensywne prace nad oceną skuteczności leku w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Ze względu na bardzo dobre wyniki badań został zatwierdzony przez KE w sierpniu 2016 r. do stosowania u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (bez mutacji EGFR i ALK), którzy wcześniej przeszli leczenie chemioterapią. Warunkiem podania go jest wykrycie dużej ilości białka PD-L1 w obrębie guza nowotworowego. Z badań wynika bowiem, że ci pacjenci odnoszą największą korzyść z terapii.

W lutym 2017 r. lek zarejestrowano w UE dla tej samej grupy chorych, ale już w pierwszej linii leczenia, zamiast chemioterapii. Decyzja ta była oparta na wynikach badania (KEYNOTE-024), w którym lek ten zmniejszał ryzyko postępów choroby lub zgonu pacjentów o 50 proc. w porównaniu z chemioterapią. Po roku żyło 48 proc. chorych w grupie leczonej pembrolizumabem i 15 proc. poddawanych chemioterapii. Bardzo duże korzyści odnieśli też pacjenci, których leczenie zmieniono w trakcie badania z chemioterapii na pembrolizumab z powodu postępów choroby. Na razie lek ten nie jest jednak dostępny dla polskich chorych w ramach programu lekowego, ponieważ Ministerstwo Zdrowia wciąż prowadzi negocjacje cenowe z producentem. Jednocześnie nie można w tym przypadku zastosować przepisów o humanitarnym dostępie do leków (tzw. Compassionate use) dla osób ciężko chorych. Przepisy dotyczą bowiem wyłącznie leków niezarejestrowanych w Polsce. Jedyną szansą dla grupy chorych z rakiem płuca, która mogłaby odnieść korzyści z nowej terapii, jest zatem szybkie stworzenie programu lekowego.